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Projektdaten



Forschungscampus InfectoGnostics 2. Förderphase - Verbundprojekt: KI-gestützte Assayentwicklung für phänotypische Carbapenemresistenz durch Porin- Verlust und Efflux-Überexpression bei Gram-negativen Bakterien (PREPLEX) - Teilvorhaben: Identifikation der für die Carbapenemresistenz verantwortlichen Targets


Hochschule
Universitätsklinikum Jena
Fakultät/Einrichtung
Medizinische Fakultät
Förderkategorie
Bund
Zeitraum
2020 - 2025
Drittmittelgeber
Bundesministerium für Bildung und Forschung
Bewilligungssumme, Auftragssumme
480.840,00 €

Abstract:

Carbapeneme sind s.g. Reserveantibiotika, die zur Behandlung von Infektionen mit Gran-negativen Bakterien eingesetzt werden. Eine vorliegende Carbapenem-Resistenz (CARB-R) schränkt somit die Therapieoptionen deutlich ein. Allerdings trägt die Mehrheit (< 80%) der als CABR-R diagnostizierten Isolate gar keine Carbapenemasen; das sind Enzyme, die das Carbapenem inaktivieren. Der zugrunde liegende CARB-R Phänotyp wird demnach größtenteils durch Sekundärmechanismen, wie Influx (Aufnahme) und Efflux (Abtransport) der Antibiotika in/aus der Zelle, verursacht, was sich mit gezielten Kombinationstherapien adressieren lässt. Diese Art der Resistenz wird diagnostisch jedoch nicht erfasst, da die zugrunde liegenden Ursachen hoch-komplexe und größtenteils unbekannt sind. So können Mutationen in verschiedenen Gene und deren Promotoren sowie Fehlfunktionen von Regulatoren dafür verantwortlich sein. Mittels künstlicher Intelligenz (KI) werden im Rahmen des Teilprojektes molekulare Muster für die Carbapenemase-unabhängige CARB-R identifiziert. Das ist durch den Einsatz der Phänotyp-Genotypkorrelierten Datenbank ARESdb erstmalig ermöglicht. Hier werden zusätzliche whole-genome-sequencing (WGS) und Transktiptom-Daten eingespeist und künstliche neuronaler Netzwerke trainiert. Basierend darauf wird ein Sequenzierungs-basiertes bioinformatischen Tool, das aus WGS-Daten den Phänotyp vorhersagt erarbeitet sowie ein molekularer PCR-basierter mRNA-Assay. Die herkömmlichen derzeit verfügbaren Algorithmen (z.B. ResFinder) sind nur in der Lage bekannte Resistenzgene basierend auf Sequenzvergleich zu identifizieren. Diesem gegenüber ist ein KI-gestützte Ansatz deutlich überlegen, denn er berücksichtigt multiple Parameter, so dass die Vorhersagen zuverlässiger sind. Die Aufgaben in diesem Teilvorhaben liegen in den Sequenz- und Transkriptomanalysen sowie der experimentellen Validierung der identifizierten Targets.
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