Projektdaten

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Untersuchungen zur Proteostase bei akuten myeloischen Leukämien mit MLL-Rearrangement

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Die akute myeloische Leukamie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, deren aggressiver Verlauf durch eine abnorm gesteigerte Proliferation unreifer myeloischer Zellen gekennzeichnet ist. Trotz signifikanter Fortschritte in der Behandlung der AML über die letzten Jahrzehnte konnen nur 30-45% der Patienten durch myelosuppressive Chemotherapie geheilt werden. Viele intensive Therapieformen sind gerade für ältere Patienten nicht durchführbar. Die AML wird durch eine Vielzahl von genetischen Aberrationen getrieben, die eine Abschätzung des Therapieansprechens und der Prognose erlauben. Die Entwicklung zielgerichteter Therapien gegen spezifische Onkogene (z.B. Kinasen) kann inzwischen die Behandlung fur Patienten mit bestimmten molekularen Merkmalen verbessern. Zielgerichtete Hemmung von Fusions-Onkogenen wie AML1-ETO oder MLL-Rearrangements konnte bislang jedoch noch nicht erfolgreich entwickelt werden. Andererseits können die vorgenannten Onkogene zu sekundaren Abhängigkeiten von bestimmten zellulären Funktionen führen, die dann potentiell therapeutisch nutzbar sind. Um derartige Abhangigkeiten zu definieren konnten wir in unseren Voruntersuchungen mittels globalen Proteomanalysen an murinen MLL-AF9 oder AML1-ETO getriebenen Leukämien die Anreicherung von Proteostase-relevanten zellulären Funktionen in MLL-AF9 Leukamien belegen. In der Analyse von publizierten Datensätzen konnten wir eine erhöhte Expression von IP-Komponenten in MLLr Leukämien im Vergleich zu anderen molekularen bzw. genetischen Subgruppen belegen. Im vorliegenden Projekt wollen wir daher die Rolle des IP in der Pathogenese der MLLr AML definieren, um sie fur diese schlecht behandelbare Subgruppe der AML therapeutisch nutzbar zu machen. Neben der Abhängigkeit verschiedener MLL-Rearrangements von der Funktion des IP in murinen knockout-Modellen werden wir die Abhängigkeit normaler Stamm- und Progenitorzellen von der IP-Funktion funktionell untersuchen, um ein potentielles ‚therapeutisches Fenster‘ definieren zu konnen. Weiterführende Untersuchungen werden die transkriptionellen Konsequenzen der IP-Hemmung beleuchten und mechanistisch auf die Rolle des IP in der Regulation des NfkB Signalwegs sowie der Homöostase von anorganischen Ionen von MLLr Leukamiezellen fokussieren.