Projektdaten

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CONNECT-GENERATE - Deutsches Netzwerk zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden - Teilprojekt 5 Neuronale Netzwerkmechanismen

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Die N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Enzephalitis ist der Prototyp einer neuen Gruppe von autoimmunen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die sich durch Autoantikörper gegen neuronale Oberflächenproteine auszeichnen, sog. autoimmune Enzephalitiden. Bei der NMDAR-Enzephalitis sind die Autoantikörper gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet. Der NMDAR ist ein Glutamatrezeptor und insbesondere wichtig für die synaptische Plastizität und neuronale Netzwerkregulation. Das Ansprechen auf Immuntherapie sowie erste experimentelle Studien belegen eine direkte pathogene Wirkung der Autoantikörper. So führen NMDAR-Antikörper zu einer Internalisierung der Rezeptoren und zu einer Verminderung der Rezeptorfunktion. Im Tiermodell der NMDAR-Enzephalitis bewirken die Antikörper eine Verminderung der synaptischen Plastizität. Hier möchten wir einen besonderen Fokus auf die Auswirkungen der NMDAR-Antikörper auf die neuronale Netzwerkaktivität im Hippocampus legen. Wir werden im passiv-Transfer-Tiermodell mittels langdauernder intraventrikulärer Applikation von Patientenantikörpern aus dem GENERATE Netzwerk prüfen, wie diese Antikörper, die gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet sind, das Gleichgewicht der neuronalen Netzwerkaktivität beeinflussen. Hierzu werden wir mittels patch-clamp-Technologie die neuronale Erregbarkeit sowie GABAerge und glutamaterge Signalwege in akuten Schnitten dieses Tiermodells überprüfen. Ein Ungleichgewicht der neuronalen Erregbarkeit könnte spezifischen Symptomen dieser Erkrankung zugrunde liegen. Kenntnis dieser pathologischen Vorgänge könnte Optionen für zielgerichtete Therapieverfahren eröffnen, die über eine reine Immuntherapie hinausgehen.