Projektdaten

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Einfluss von Plcg1 auf die Funktion von hämatopoetischen Stammzellen und Leukämie-Stammzellen

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Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen, die durch eine Akkumulation von unreifen, blastären Zellen im Knochenmark und peripheren Blut gekennzeichnet ist. Die molekulare Heterogenität der unterliegenden molekularen Veränderungen bleibt eine therapeutische Herausforderung und wird zudem vom zellulären Ursprung der AML beeinflusst. Andererseits führen bestimmte genetische oder molekulare Aberrationen zu sekundären Abhängigkeiten der transformierten Stamm- und Progenitorzellen. PLCgamma Enyzme sind für die Signaltransduktion unterhalb von Membran-Rezeptoren und nicht Membran-gebundenen Kinasen. Außer in der Lymphozyten-Funktion ist Plcg auch in Prozessen der malignen Transformation relevant. Im Projekt werden wir die Rolle von Plcg1 für die Erhaltung von Leukämie-Stammzellen in unserem neu entwickelten Knockout-Mausmodell untersuchen. Der Einfluss der Plcg1 Inaktivierung auf die Selbsterneuerungskapazität wird mittels Koloniebildung in semisolidem Medium als auch durch serielle Transplantationen analysiert werden. Um ein mögliches therapeutisches Fenster zu definieren, werden wir zudem die Auswirkung der Plcg1 Deletion auf die Blutbildung, Linien-spezifische Differenzierung und Stammzell-Funktion untersuchen. Die mechanistischen Aspekte werden durch die Analyse der nachgeordneten Signaltransduktion (speziell des Ca++-sigaling) und der transkriptionellen Effektoren mittels RNA-Sequenzierung adressiert. Die Relevanz spezifischer Plcg1 Protein-Domänen werden wir mittels Genome Editing in Zelllinien untersuchen. Unser experimentelles Vorhaben kann somit perspektivisch zur Reduktion und Elimination von Leukämie-Stammzellen in einer aktuell noch schwer behandelbaren Krankheitsentität beitragen.