Projektdaten

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Blockade der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies als therapeutischer Ansatz für die FLT3ITD-positive Akute Myeloische Leukämie

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Die FLT3ITD-positive Akute Myeloische Leukämie hat eine ungünstige Prognose und neue Therapieoptionen sind dringend erforderlich. Die Behandlung mit FLT3ITD Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat sich kürzlich als wirkungsvoll erwiesen, jedoch erleiden Patienten auch nach TKI-Therapie oder allogener Stammzell-Transplantation in 30-40% der Fälle einen Rückfall. Durch Vorarbeiten der Antragsteller konnte die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) als ein zur Zelltransformation durch FLT3ITD beitragendes Ereignis identifiziert werden. Die erhöhte Bildung von ROS wird dabei zumindest teilweise durch die Aktivierung von Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT5) und eine erhöhte Expression der NADPH-Oxidase 4 (NOX4), einem direkten transkriptionellen Target von STAT5, bewirkt. Eine Folge der ROS Bildung ist die Inaktivierung von Protein-Tyrosinphosphatasen (PTP), darunter von DEP-1/PTPRJ, einem Negativregulator der FLT3ITD Signaltransduktion. In NOX4-defizienten Zellen oder durch Behandlung mit NOX4-inhibierenden Substanzen wird dieser Weg unterbrochen, die PTP Aktivität wieder hergestellt, und die Proliferation von FLT3ITD-positiven Zellen in vitrosowie die Entwicklung einer leukämieähnlichen Erkrankung im Mausmodell deutlich abgeschwächt. Ziel des Projektes ist es, ein auf der Interferenz mit der ROS-Bildung aufbauendes therapeutisches Konzept für die FLT3ITD-positive AML zu prüfen. Dafür soll: 1) Die kritische Rolle der NOX-abhängigen ROS Bildung für die Entwicklung und Unterhaltung einer FLT3ITD-positive AML weiterführend validiert werden. 2)  Die Unterbrechung der NOX-getriebenen ROS Bildung in Kombination mit der Anwendung von Zytostatika bzw. FLT3ITD-selektiven TKI auf ihre mögliche therapeutische Wirksamkeit geprüft werden. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen die Eignung der FLT3ITD-getriebenen ROS Bildung als möglichem therapeutischem Angriffspunkt für die Behandlung der AML erhärten werden.