Projektdaten

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Prognostische und funktionelle Relevanz von LASP1 bei CML-Patienten mit BCR-ABL-unabhängiger Therapieresistenz

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Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine neoplastische myeloproliferative Erkrankung, die von einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle ausgeht. In vorausgegangenen Untersuchungen haben wir ein neues, bei der CML hochreguliertes Substrat der BCR-ABL-Kinase identifiziert: das LIM und SH3 Protein 1 (LASP1). LASP1 ist ein zelluläres Signalprotein, das an Zellproliferation und –migration beteiligt ist und in vielen Tumorentitäten wie z.B. Brust-, Ovarial-, Prostata-, Darm- und Blasenkrebs überexprimiert wird. Im vorliegenden Projekt soll in einem Grundlagen-orientierten Teil auf proteinbiochemischer Basis die funktionelle Bedeutung der pathophysiologisch fehlgesteuerten Interaktion zwischen LASP1 und CRKL sowie zwischen LASP1 und CXCR4 für die Leukämogenese geklärt werden. Dazu wird die phosphorylierungsabhängige Interaktion zwischen LASP1 und seinen beiden Bindungspartnern molekular- und zellbiologisch charakterisiert und die Regulation der Bindung untersucht. Zellkulturexperimente zur funktionellen Rolle von LASP1 für Proliferation, Migration und Invasion nach transientem Knockdown sowie Untersuchungen zur LASP1-CXCR4-Signaltransduktion in Leukämiezellen ergänzen diesen Studienteil. Einen zweiten Schwerpunkt bilden Untersuchungen zum möglichen Einsatz von LASP1 als frühen prognostischen Marker bei CML. Ziel ist es, auf Basis dieser Daten den Vorhersagewert der LASP1-Expression für das molekulare Ansprechen und für die Erkrankungsphase zu bestimmen und somit Patienten zu identifizieren, die einer intensiveren Behandlung bedürfen. Wir erhoffen uns dadurch die bisherigen Prognosescores zu erweitern oder zu präzisieren.