Projektdaten

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Identifizierung relevanter pharmakologischer Zielstrukturen für die Wirkungen und Nebenwirkungen von Pan-Somatostatinanaloga

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Maligne Tumore und deren Metastasen in einem möglichst frühen Stadium lokalisieren und gezielt behandeln zu können, stellt für den Onkologen noch immer eine große Herausforderung dar. Rezeptoren für regulatorische Peptidhormone können auf bestimmten humanen Tumoren in signifikanten Mengen exprimiert werden. Die Überexpression solcher Peptid-Rezeptoren bildet die molekulare Basis für die in vivo Lokalisation und die gezielte Radiotherapie von Tumoren. Peptide stellen aufgrund ihrer Struktur und der Eigenschaften ihrer Rezeptoren besonders attraktive Strukturen für die Entwicklung gezielter Therapien dar. Die Entwicklung stabiler Somatostatin-Analoga zeigt, dass solche Peptid-Rezeptor-basierte Strategien erhebliche klinische Bedeutung erlangen können. Tatsächlich ist die Überexpression der fünf Somatostatin-Rezeptoren (SST1-SST5) die molekulare Grundlage für den Einsatz stabiler Somatostatin-Analoga wie Octreotid und Pasireotid bei der Diagnose und Behandlung neuroendokriner Tumoren. Während Octreotid alle seine Wirkungen über den SST2-Rezeptor vermittelt, hat Pasireotid ein breites Rezeptorbindungsprofil mit hoher Affinität für die Rezeptoren SST1, SST2, SST3 und SST5. Pasireotid ist in der Tat in der Lage, die Symptome der Hormonüberproduktion selbst bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren zu kontrollieren, die nicht auf Octreotid ansprechen. Dennoch kann es bei einem großen Teil der Patienten eine Hyperglykämie als relevante Nebenwirkung verursachen. Eine systematische Analyse der pharmakologischen Zielstruktur(en), über die Pasireotid seine Wirkungen und Nebenwirkungen vermittelt, steht jedoch noch aus. Wir haben daher ein neuartiges SST5-Mausmodell entwickelt, mit dem wir parallel eine humanisierte SST5-Knockin-Maus und eine SST5-Knockout-Mauslinie erzeugen konnten. Mit diesen Mausmodellen können wir analysieren, welche Wirkungen von Pasireotid und anderen Pan-Somatostatin-Analoga über den SST5-Rezeptor vermittelt werden. Diese Studien sollen insbesondere zeigen, ob das bekannte Wirkprofil von Pasireotid typisch für alle Pan-Somatostatin-Analoga ist oder ob es möglich ist, Pan-Somatostatin-Analoga mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln.