Projektdaten
Plazentainsuffienz bei Typ-1-Diabetes: Ist eine hyperglykämie-induzierte trophoblastäre Epithelial-Mesenchymale-Transition mit konsekutiver Fibrose und plazentarem Funktionsverlust die Ursache für das Versagen der plazentaren Funktion bei Typ-1-Diabetes?“
Hochschule
Universitätsklinikum Jena
Fakultät/Einrichtung
Medizinische Fakultät
Drittmittelgeber
Deutsche Diabetes Gesellschaft
Bewilligungssumme, Auftragssumme
14.800,00 €
Abstract:
Fragestellung: Die perinatale Mortalität bei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 1 liegt in Deutschland mit 1,5 bis 2 % deutlich höher als bei gesunden Frauen. Oft kommt es dabei in der Nähe des Geburtstermins zu einem plötzlichen Versagen der plazentaren Funktion und dem Versterben der Kinder im Mutterleib. Die Überwachungsinstrumente der Geburtshilfe sind jedoch nicht in der Lage, dieses Risiko vorherzusehen. Auch histologisch können die für eine Plazentainsuffizienz typischen Veränderungen nicht nachgewiesen werden. In anderen Organen wie der Leber und der Niere wird bei Diabetes eine Fibrosierung und ein damit einhergehender Funktionsverlust der Organe beschrieben. Diese Veränderungen werden durch profibrotische Signalwege induziert, die unter anderem die Expression von Advanced Glycation Endproducts (AGEs) und die Sekretion des Wachstumsfaktors Transforming Growth Factor ?1 (TGF?1) umfassen und die glukoseinduzierte Epithelial-Mesenchymale Transition (EMT) auslösen. Wir haben untersucht, ob Fibrosierung in Plazenten aus diabetischen Schwangerschaften nachweisbar ist und ob in Trophoblastzellen glukoseinduziert EMT initiiert wird. Methodik: Immunhistochemisch haben wir das Vorhandensein des AGE Carboxymethyllysin (CML), und von Fibrose durch Färbung mit Pikro-Sirius-Rot in diabetischen und gesunden Plazenten untersucht. Die Expression von EMT-Markern (epithelialem E-Cadherin und mesenchymalem Vimentin) wurde mit Hilfe der Multiplex-Immunfluoreszenzfärbung (mIF) analysiert. Um eine mütterliche Hyperglykämie in vitro zu simulieren, wurde die trophoblastäre Zelllinie AC-1M32 für 72 Stunden bzw. 7 Tage mit unterschiedlichen Glukosekonzentrationen behandelt und anschließend die EMT-Marker untersucht. Die statistische Analyse erfolgte mittels gepaartem t-Test (Gewebsfärbungen) und Friedman-Test (Untersuchungen am In-vitro-Modell). Ergebnisse: Plazenten von Typ-1-Diabetes-Patientinnen wiesen im Vergleich zu Kontrollen signifikant mehr CML und signifikant mehr fibrotische Fasern auf, sowie eine höhere Expression des mesenchymalen Markers Vimentin. In vitro führte eine erhöhte Glukosekonzentration im Medium zu einer verstärkten Expression des EMT-Transkriptionsfaktors SNAIL1 und des Wachstumsfaktors TGF?1 in Trophoblastzellen. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass es in hyperglykämischen Schwangerschaften zu EMT und vermehrter Fibrose in der Plazenta kommt. Während die EMT beim diabetischen Organversagen als bedeutsam gilt, bleibt ihre Relevanz im Zusammenhang mit dem diabetischen Plazentaversagen unklar. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu klären, ob es über die Mesenchymvermehrung hinaus zu einer Transition funktioneller Epithelzellen zu funktionslosen Bindegewebszellen kommt.