Projektdaten

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Optimierung von Chlorotonilen hin zu einer oral verfügbaren Behandlung gegen grampositive MDRBakterien (TTU09923)

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Die neue Antibiotika-Klasse der Chlorotonile wurde 2008 von Forschern des HZI aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum isoliert. Kürzlich haben wir eine semisynthetische Route zur Optimierung der biologischen Aktivität und der pharmazeutischen Eigenschaften dieses Makrolids etabliert und konnten zeigen, dass es im Mausmodel nach oraler Gabe gegen den Malariaerreger, Plasmodium berghei gut wirksam ist. Im vorliegenden Projekt planen wir, die präklinische Entwicklung des semisynthetischen Chlorotonil-Derivats Dehalogenil (Hofer et al. 2024, in revision) zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Gram-positive Pathogene vorzubereiten. Wir konnten, wie weiter unten dargelegt, die pharmazeutischen Eigenschaften verbessern und gleichzeitig die antibakterielle Aktivität aufrechterhalten, sodass wir Dehalogenil als antibakterielle Leitstruktur nominiert haben. Dehalogenil beeindruckt mit seinerpotenten, sehr schnellen antibakteriellen Wirkung. Studien zum Wirkmechanismus deuten auf ein bisher nicht exploriertes Membrantarget in Gram-positiven Bakterien hin. Der neue Wirkmechanismus eröffnet neue Möglichkeiten für die exploratorische Entwicklung der Wirkstoffklasse für ambulant erworbene bakterielle Infektionen, welche eine orale Dosierung erfordern (z.B. Hautinfektionen), für Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (z.B. Dominanz von Enterokokken in immunsupprimierten Krankenhauspatienten) oder für die sogenannte Step-down-Therapie (intravenös zu oral) am Übergang von stationärer zu ambulanter Behandlung. Um Dehalogenil für die präklinische Entwicklung bereitzustellen, müssen wir einige vorbereitenden Arbeitspakete im Bereich der Prozessentwicklung und Herstellung, galenischerFormulierungsentwicklung und pharmakologischer Profilierung adressieren.