Projektdaten

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TreatHSP - Translationale Forschung für Hereditäre Spastische Spinalparalysen: Die Rolle der Kinase PI4K2A in Autophagie und HSP

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Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine klinisch und genetisch ausgesprochen heterogene Gruppe von Erkrankungen, die insbesondere die langen Fasern des kortikospinalen Traktes betrifft. Die Degeneration dieser Fasern führt zu einer progredienten Spastik der unteren Extremität und einem Kraftverlust. Die Entwicklung von kausalen Therapien ist aufgrund der Heterogenität der möglichen Ursachen äußerst schwierig. Pathophysiologisch spielen insbesondere Störungen der mitochondrialen Funktion, Veränderungen des endoplasmatischen Retikulums sowie eine Störung des intrazellulären Abbaus von dysfunktionalen Zellbestandteilen eine Rolle. TreatHSP.net konzentriert sich daher auf einen translationalen Forschungsansatz, der diese Schlüsselmechanismen im Fokus hat. Um einen wesentlichen Schritt hinsichtlich neuer Therapien zu ermöglichen, hat das Konsortium in der ersten Förderphase (1.) eine gemeinsame Infrastruktur geschaffen, die einen gemeinsamen Zugriff auf klinische Daten, auf DNA-Proben oder Zellen von Patienten sowie von OMICS Daten ermöglichen wird, (2.) systematisch Parameter identifiziert und validiert, die die Voraussetzung für die Durchführung klinischer Studien sein werden und (3.) einen Hochdurchsatz-Ansatz an humanen und murinen HSP-Modellen verfolgt, um gemeinsame Mechanismen und potenzielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. In der ersten Förderperiode identifizierten wir den antioxidativen und antiglykierenden Metabolit Carnosin und sowie die Kinase PI4K2A als mögliche Biomarker der SPG11 und SPG15. Außerdem konnten wir zeigen, dass die gestörte Aktivität von PI4K2A mit einem gestörten Abbau von defekten Zellbestandteilen über Autophagie führt. Da die lysosomale Clearance von intrazellulären Ablagerungen für die langfristige Aufrechterhaltung postmitotischer Zellen wie Neuronen entscheidend ist, wollen wir nun untersuchen, ob wir den Prozess der Autophagie durch pharmakologische Modulation von PI4K2A positiv beeinflussen können.