Projektdaten

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Charakterisierung des Nociceptin/Orphanin FQ Rezeptors (NOP) als neue pharmakologische Zielstruktur für die Entwicklung nebenwirkungsarmer Schmerzmittel

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Die Suche nach „sichereren“ Opioiden hat höchste klinische Priorität, was durch die derzeitige Opioid-Epidemie in bestimmten Ländern unterstrichen wird. Der Nociceptin/Orphanin-FQ-Peptid-Rezeptor (NOP) ist das vierte und immer noch am wenigsten charakterisierte Mitglied der Opioid-Rezeptorfamilie. Grundsätzlich kann die Analgesie durch alle vier Opioid-Rezeptoren vermittelt werden. Angesichts des abnehmenden Fokus auf biased Agonismus wurde das Multi-Rezeptor-Targeting als neuartiges Konzept vorgeschlagen, um ungünstige Nebenwirkungen zu lindern, indem mehrere Opioid-Rezeptoren gleichzeitig mit einer einzigen chemischen Subsatnz angesprochen werden. Tatsächlich wurden neuartige Analgetika mit bifunktioneller Aktivität gegen den µ-Opioid-Rezeptor (MOP) und NOP entdeckt, die sich in chronischen Schmerztests wirksamer als Morphin erwiesen haben, jedoch weniger Nebenwirkungen zeigten. Wir haben kürzlich agonisten-induzierte Rezeptorphosphorylierungs- und G-Protein-Signalprofile einer Reihe bifunktioneller NOP-MOP-Agonisten untersucht, die bei NOP und MOP unterschiedliche Wirksamkeiten zeigten. Dies führte uns zu der Hypothese, dass bifunktionelle NOP-MOP-Verbindungen mit begrenzter intrinsischer Aktivität vielversprechende Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Opioide mit erhöhter therapeutischer Aktivität und reduzierten Nebenwirkungen sein könnten. Im vorliegenden Projekt wird untersucht, inwieweit eine Kombination aus zwei Parametern, partiellem Agonismus bei der G-Protein-Signalübertragung und geringer oder fehlender agonisten-induzierter Rezeptorphosphorylierung, prädiktive Informationen für günstige analgetische therapeutische Wirkungen mit verringertem Missbrauchspotential liefert. Wir werden eine Reihe prototypischer Verbindungen mit unterschiedlicher Balance ihrer NOP- und MOP-bezogenen Wirkungen einschließlich Cebranopadol, AT-034, AT-324, AT-201 und AT-121 verwenden. Wir haben zuvor eine Reihe von phosphostellen-spezifischen Antikörpern für NOP und MOP entwickelt, mit dem wir verschiedene Muster der Rezeptoraktivierung in vivo und in vitro evaluieren können. Wir haben auch neuartige Mausmodelle generiert, die sowohl phosphorylierungs-defiziente als auch epitop-markierte NOP- und MOP-Rezeptoren exprimieren. Mit diesen neuartigen Werkzeugen werden wir (1) die akuten atemdepressiven und suchterzeugenden Eigenschaften prototypischer bifunktioneller Analgetika mit unterschiedlichem NOP-MOP-Gleichgewicht analysieren; (2) der analgetischen Wirkungen bifunktioneller Agonisten in akuten und chronischen Schmerzmodellen unter Verwendung von MOP- und NOP-Knockout-Mäusen zur Targetvalidierung analysieren; (3) die NOP- und MOP-Phosphorylierung unter neuropathischen Schmerzbedingungen untersuchen, und (4) die Bedeutung der NOP- und MOP-Phosphorylierung für die Rezeptoraktivität in chronischen Schmerzmodellen unter Verwendung der phosphorylierungs-defizienter NOP- und MOP-Mäuse analysieren.