Projektdaten

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Regulation der Seneszenz in hämatologischen Neoplasien

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Zelluläre Seneszenz ist als potenter Tumorsuppressormechanismus neben der Apoptose ein weiteres ultimatives Exit-Programm, welches häufig in maligne entarteten Zellen deaktiviert ist. Die Chemotherapie hämatologischer Neoplasien kann bei niedrigem Risikoprofil meist zu einer kompletten Remission der Erkrankung führen. Patienten mit prognostisch ungünstigen zyto- oder molekulargenetischen Veränderungen werden aufgrund einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit nach Erstlinientherapie frühzeitig einer myeloablativen Therapie mit anschließender allogener Stammzelltransplantation zugeführt. Es ist noch weitgehend unverstanden, wie leukämische Stammzellen trotz multipler DNA-Schäden nach multifaktoriellen genotoxischen und immunologischen Einflüssen den Checkpoint-Mechanismus umgehen und mit Wiedereintritt in den Zellzyklus ein Rezidiv der Erkrankung in meist aggressiverer Form herbeiführen. Um Tumorsuppressoren zu identifizieren, welche die Seneszenz in leukämischen Stammzellen regulieren, soll ein CRISPR/Cas9 Screen mit einer genomweiten sgRNA-Bibliothek an Leukämiezelllinien mit einem Seneszenzreporter durchgeführt werden. Ziel ist es den Seneszenz-Escape-Mechanismus von Leukämiestammzellen zu entschlüsseln, um einen zielgerichteten senolytischen Therapieansatz für hämatologische Neoplasien zu etablieren.