Projektdaten

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Targeting der Stäbchen-CNG-Kanäle mittels neuartiger cGMP-Analoga: ein mechanistischer Ansatz zur Verhinderung der Netzhautdegeneration

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Mutationen in verschiedenen Genen, die in Stäbchen-Photorezeptoren exprimiert werden, lösen eine erbliche degenerative Erkrankung der Photorezeptoren aus, die als "Retinitis pigmentosa (RP)" bekannt ist. Diese Krankheit führt typischerweise zu schweren Beeinträchtigungen des Sehvermögens und sehr oft zur Erblindung. Bis heute gibt es keine Therapie für RP-Patienten. Die anfänglichen Schritte der RP-Entwicklung sind mit erhöhten cGMP-Spiegeln in den erkrankten Photorezeptoren verbunden. Der Zweck dieser Studie ist es, ein wichtiges Ziel der cGMP-Toxizität zu untersuchen: die zyklischen Nukleotid-gesteuerten (CNG) Ionenkanäle. Während in der gesunden Zelle, in Abwesenheit von Lichtreizen, das intrazelluläre freie cGMP nur etwa 3 % CNG-Kanal-Aktivierung auslöst, induziert das pathologische [cGMP] unter RP-Bedingungen eine verstärkte Aktivierung der CNG-Kanäle. Der darauffolgende erhöhte Ca2+-Einstrom führt durch einen noch unbekannten Mechanismus zur Degeneration zunächst der Stäbchenphotorezeptoren, der kurz darauf der Tod der Zapfenphotorezeptoren folgt. Mithilfe neuartiger cGMP-Analoga schlagen wir einen pharmakologischen Ansatz vor, um die Kaskade von Ereignissen, die zum Tod von Stäbchenphotorezeptoren führen, zu verlangsamen oder sogar zu stoppen und auf diese Weise die Zapfenzellenfunktion zu erhalten. Das Ziel dieses Projekts ist es, die besten cGMP-Analoga-Kandidaten für eine potentielle RP-Therapie zu identifizieren, die selektiv und mit einer hohen Affinität die CNG-Stäbchenkanäle hemmen, d. h. ohne die CNG-Zapfenkanäle gleichzeitig zu inhibieren. Diese Studie hat ein großes Potenzial, therapeutische Strategien für RP-Patienten zu initiieren oder weiterzuentwickeln. Der gleiche Ansatz könnte auch bei Patienten mit Achromatopsie, einer durch Zapfenphotorezeptoren-Degeneration ausgelösten Netzhauterkrankung, angewendet werden.