Projektdaten
In vivo Rolle des FLT3-CD45-Signalweges beim Knochenumbau
Hochschule
Universitätsklinikum Jena
Fakultät/Einrichtung
Medizinische Fakultät
Drittmittelgeber
Deutsche Forschungsgemeinschaft
Bewilligungssumme, Auftragssumme
255.220,00 €
Abstract:
Durch krankheitsspezifische Mausmodelle wurde in dem vorangegangenen Projekt die in vivo Rolle der (PTP) PTPRJ/DEP-1 und PTPRC/CD45 bei der Regulation der Aktivität der onkogenen untersucht, die häufig in Patienten auftritt, die an (AML) erkrankt sind. Wir konnten zeigen, dass diese PTP die myeloproliferative Erkrankung der FLT3-ITD-Tiere verschlimmerte, was ihre tumorunterdrückende Rolle in vivo demonstrierte. Diese Studien wurden unlängst in den Fachjournalen Hematologica und Oncogene veröffentlicht. FLT3-ITD Mäuse, bei denen Ptprc inaktiviert war, zeigten neben Aberranzen in der Hämatopoese einen deutlichen und unerwarteten Knochenphänotyp. Verkürzte Knochen, ein erhöhtes Knochenvolumen und eine reduzierte Knochendichte wurden von einer ektopischen Knochenbildung in peripheren Organen dieser Tiere begleitet. Überraschend war die völlig neue Beobachtung, dass selbst in FLT3-ITD-Mäusen signifikante Knochenveränderungen auftraten. Diese Ergebnisse deuten auf eine bisher nicht bekannte Rolle von FLT3-ITD (und wahrscheinlich FLT3) bei der Regulation des Knochenmetabolismus hin, die durch Ptprc beeinflusst wird. Knochenanomalien in AML-Patienten, häufig auftretende pathologische Knochenbildung nach Stammzelltransplantation demonstrieren die klinische Relevanz unserer Ergebnisse.Das Ziel des beantragten Projektes ist die Aufklärung der Mechanismen, wie FLT3/ FLT3-ITD-Ptprc-Signalwege die Knochenbildung und ihren Umbau kontrollieren. Durch die molekulare Charakterisierung der dabei beteiligten Knochenzelltypen, ihre Stammzellbiologie und Repopulationskapazität sowie die zu Grunde liegenden Signalmechanismen soll die Rolle von FLT3 und Ptprc im Knochenmetabolismus beschrieben werden. Unser im letzten Projekt etabliertes FLT3-ITD/Ptprc-/- Mausmodel und die korrespondierenden Wildtyp-, FLT3-ITD- und Ptprc-/--Kontrolllinien bilden die solide Grundlage des Projektes. Folgende Ziele werden in dem Projekt adressiert:i) Die detaillierte Charakterisierung des Knochenphänotypes von FLT3-ITD-exprimierenden Mäusen. Die spezifischen Techniken sind im Labor von Applikant 2 verfügbar, welches sich auf Knochenbiologie spezialisiert hat.ii) Bestimmung der Rolle von FLT3-ITD und CD45 bei der Knochenzelldifferenzierung und -aktivitätiii) Analyse der zugrunde liegenden Signalwege der veränderten Knochenzellfuktion in FLT3-ITD und FLT3-ITD Ptprc-/- Mäusen.iv) Aufklärung der Quelle der ektopischen Knochenbildung und des Stammzell-Homing.Dieses Projekt wird neue Einblicke liefern, wie FLT3 und Ptprc den Knochenumbau, die Stammzellnische und die Wechselwirkung beider kontrollieren. Die Aufklärung dieses Mechanismus ist kritisch, um die normale und pathologische Hämatopoese und Knochenphysiologie zu verstehen und liefert das Potential der gezielten Beeinflussung von hämatologischen und Knochenerkrankungen um verbesserte Therapieansätze zu etablieren.